2018年8月HIV研究亮点进展
人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，获得性免疫缺陷综合征）病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（lentivirus），属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。
自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织（WHO）统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录慢病毒疗法（ART）治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。
即将过去的8月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。
1.Nature：重大突破！肌醇六磷酸是HIV-1组装和成熟所必需的
doi:10.1038/s41586-018-0396-4
在一项新的研究中，来自美国康奈尔大学、弗吉尼亚大学、特拉华大学、密苏里大学、德国欧洲分子生物学实验室和奥地利科技学院的研究人员提供了HIV-1病毒结构是如何组装的新细节，这一发现为治疗这种病毒感染提供了潜在的新靶标。相关研究结果于2018年8月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Inositol phosphates are assembly co-factors for HIV-1”。
这项研究报道一种在哺乳胞动物细中发现的被称作肌醇六磷酸（inositol hexakisphosphate, IP6）的小分子在这种病毒的未成熟发育（在被感染的细胞内发生）和成熟发育（在这种病毒从细胞膜上出芽并从细胞上切割下来后发生）中起着关键作用。
在HIV-1的未成熟发育和成熟发育阶段，IP6在形成蛋白晶格结构的通路中起着关键作用。当这种病毒在细胞内发育时，它有助于组装未成熟的晶格。这种未成熟的晶格在这种病毒出芽后会遭受降解，并从细胞膜上切割下来。在此期间，IP6还促进一种成熟的蛋白晶格在这种病毒颗粒内组装。
2.Nat Commun：HIV RNA表达抑制剂可能恢复HIV感染者的免疫功能
doi:10.1038/s41467-018-05899-7
在大多数接受治疗的HIV感染者中，免疫激活和炎症持续存在，并且与过高的死亡率和发病率风险相关联。在一项新的研究中，来自美国波士顿大学医学院的研究人员发现利用HIV RNA表达抑制剂作为辅助治疗可能会减少非典型炎症，并且在接受联合抗逆转录病毒疗法（cART）治疗的HIV感染者中恢复免疫功能。相关研究结果于2018年8月27日在线发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“HIV-1 intron-containing RNA expression induces innate immune activation and T cell dysfunction”。论文通信作者为波士顿大学医学院的Rahm Gummuluru和Hisashi Akiyama。
HIV-1感染者有过高风险出现非艾滋病并发症（non-AIDS complication），如心血管动脉粥样硬化、神经认知功能障碍、非艾滋病癌症（non-AIDS cancer）、骨质疏松症和肾脏疾病。人们已提出全身性慢性免疫激活导致这些非AIDS并发症。
尽管cART能够实现长期的病毒抑制，但是人们仍不清楚慢性炎症在HIV感染者中是如何形成的。在这项研究中，这些研究人员鉴定出HIV-1诱导的慢性免疫激活和T细胞功能障碍的机制。在对原代人巨噬细胞和T细胞进行的研究中，他们发现即使在没有感染性病毒产生的情况下，HIV-1持续感染巨噬细胞，而且含有内含子的HIV-1 RNA的表达就足以诱导共培养的T细胞产生I型干扰素依赖性促炎反应和遭受免疫衰竭。他们认为这些发现可能为在接受cART治疗的HIV感染者中观察到的慢性炎症相关疾病提供了解释。
3.PLoS Biol：新研究揭示HIV感染者为何会患上神经系统疾病
doi:10.1371/journal.pbio.2005315
在一项新的研究中，来自美国科罗拉多州立大学的研究人员利用猫免疫缺陷慢病毒（feline immunodeficiency virus, FIV）研究了这个问题。FIV感染猫，与HIV是非常类似的。这项研究表明FIV和HIV都具有一种改变神经元活动的核心细胞通路，并鉴定出一种在HIV相关的神经系统疾病中发生的特定分子通路。相关研究结果近期发表在PLoS Biology期刊上，论文标题为“HIV induces synaptic hyperexcitation via cGMP-dependent protein kinase II activation in the FIV infection model”。论文通信作者为科罗拉多州立大学的Seonil Kim。论文第一作者为科罗拉多州立大学兽医医学博士项目二年级学生Keira Sztukowski。
这些新的有价值的发现可能有助于开发出旨在阻止HIV感染者出现神经系统问题的疗法。它还表明使用FIV作为模型是一种研究HIV相关神经系统问题发生机制的有效方法。
4.NEJM：重大进展！人体临床试验表明伊巴利珠单抗可用于治疗多重耐药性HIV感染
doi:10.1056/NEJMoa1711460; doi:10.1056/NEJMp1808729
在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和凯泽基金会研究所等研究机构的研究人员报道在晚期的耐药性HIV感染的患者中，一种新的HIV药物可减少HIV病毒复制和增加免疫细胞的水平。当与现存的HIV药物联合使用时，这种新的药物对已用完有效治疗方案的患者而言是一种很有前景的策略。相关研究结果发表在2018年8月16日的New England Journal of Medicine期刊上，论文标题为“Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1”。论文通信作者为TaiMed Biologics公司的Stanley Lewis博士，论文第一作者为耶鲁大学医学院的Brinda Emu博士。
对一些HIV感染者而言，现有的药物疗法无法抑制这种病毒，这导致耐药性出现和疾病恶化。尽管有几种HIV药物有效地靶向这种病毒，但是十年来还没有一种新的HIV药物被批准用于治疗这种疾病。2018年3月，FDA批准了伊巴利珠单抗（ibalizumab），它靶向HIV入侵CD4 T细胞（一种免疫细胞）所需的一种主要受体。这种新的作用机制能够阻止HIV入侵靶细胞。
包括耶鲁大学在内的多个机构参与了这项研究，招募了40名遭受多重耐药性HIV感染的患者。除了失败的治疗方案外，这些患者在一周内通过静脉注射接受一剂伊巴利珠单抗治疗。在此之后，他们接受了伊巴利珠单抗与优化治疗方案组合治疗六个月。
这些研究人员发现，在接受伊巴利珠单抗治疗一周后，在参加这项研究的40名患者中，绝大多数患者（占83％）中的HIV病毒载量（即血液中检测到的HIV数量）下降了。在25周后，将近一半患者的病毒载量下降到检测水平之下。他们还报道这些患者的CD4 T细胞水平增加了。他们说，一名患者经历了一次不良事件，这种不良事件被认为与伊巴利珠单抗治疗相关，也因此导致这名患者退出这项研究。
Emu说，这些研究结果对这些耐药性HIV感染者人群而言是非常显著的：“这些患者处于晚期的耐药性HIV感染阶段，具有有限的治疗方案。在6个月内，观察到这些患者中的大多数人体内的HIV病毒受到抑制是令人振奋的。对遭受高度耐药性HIV感染的患者来说，这些结果代表着一种急需的新作用机制。”
5.Nat Immunol：在HIV感染期间，IgG3抗体阻止B细胞抵抗病原体
doi:10.1038/s41590-018-0180-5
在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）所属的国家过敏症与传染病研究所（NIAID）的研究人员首次证实在某些HIV感染者中，一类被称为免疫球蛋白G3（IgG3）的抗体阻止免疫 系统中的B细胞发挥它们抵抗病原体的正常功能。根据这些研究人员的说法，这种现象似乎是身体试图减少因HIV的存在引起免疫系统过度活跃而带来的潜在破坏性影响的一种方式，但是这样做，它也会损害正常的免疫功能。相关研究结果于2018年8月13日在线发表在Nature Immunology期刊上，论文标题为“IgG3 regulates tissue-like memory B cells in HIV-infected individuals”。
这些研究人员通过分析来自83名未感染HIV的匿名捐赠者和108名处于不同感染阶段的HIV感染者的血液样本而取得他们的发现。这些HIV感染者具有各种种族和民族背景。其中的一些HIV感染者 正在接受治疗，而另一些HIV感染者尚未开始接受治疗。
这些研究人员观察到IgG3仅在某些条件下出现在B细胞的表面上。它出现在HIV感染者身上，但不会出现在非HIV感染者身上。此外，在未经治疗的HIV感染的慢性阶段（此时HIV病毒并未得到充 分控制），IgG3主要出现在非裔美国人或非洲黑人后裔的B细胞表面上。
在正常情形下，B细胞上的被称作B细胞受体（B cell receptor）的位点结合到诸如病原体之类的外源入侵者上。这种结合促进B细胞产生这种受体的抗体形式的多个拷贝，这会捕获病原体使 之随后遭受摧毁。这些研究人员发现在某些HIV感染者体内，IgG3通过停靠在B细胞受体上，让这个过程发生短路，从而阻止它对病原体或其他的预期靶标作出适当的反应。他们还展示了免疫 系统中的其他组分如何在HIV感染期间导致IgG3干扰正常的B细胞功能。最后，他们证实当慢性HIV感染者开始接受控制这种病毒的治疗时，IgG3停止结合到B细胞受体上，这就说明IgG3的活性 与慢性感染期间HIV的存在直接相关联。
6.JCR & JIAIDSS：神药又显神威！低剂量的阿司匹林或能有效抑制HIV感染和传播！
doi:10.1016/j.jconrel.2018.03.010; doi:10.1002/jia2.25150
近日，来自加拿大马尼托巴大学等机构的科学家们通过研究发现，低剂量的阿司匹林或有望抑制HIV的传播，相关研究刊登于国际杂志Journal of Controlled Release和Journal of the International AIDS Society上。
HIV的感染率在人群中依然很高，尤其是在年轻的非洲女性中，这项研究中，研究人员通过对一组来自肯尼亚HIV低风险的女性进行联合研究，检测了乙酰水杨酸（ASA或阿司匹林）和其它抗炎药物对HIV靶向细胞的作用效果。前期研究结果刊登于Journal of the International AIDS Society杂志上，该结果建立在炎症在HIV传播过程中所扮演角色的基础之上。
病毒的传播需要人类宿主机体中的易感靶细胞，相比其它细胞而言，活性免疫细胞常常对HIV的感染非常易感，而且研究人员都知道，炎症常常会将激活的HIV靶向细胞带到女性生殖道中。这项研究得到了加拿大卫生研究院等机构的资助，研究者发现，阿司匹林能够作为一种有效的抗炎性药物，来降低女性生殖道中35%的HIV靶向细胞的数量，此外，研究结果还表明，服用阿司匹林的女性机体中HIV靶向细胞数量的减少的程度达到了感染高风险HIV但多年来一直未受感染的肯尼亚妇女机体的水平。
研究者表示，发表在the Journal of Controlled Release杂志上的研究报告的结果基于研究人员利用阴道环来降低哺乳动物模型机体炎症这一结论，后期研究人员还需要进行更为深入的研究来证实利用阿司匹林所得到的研究结果，他们希望能通过深入的研究来检测是否靶细胞水平的降低真的能够抑制HIV的感染和传播。Fowke博士说道，如果的确是这样的话，那么阿司匹林或许就能作为一种廉价便于进行的策略帮助人们有效预防HIV的感染，生活在贫困地区的人们或许就能利用这种方法来抵御感染HIV的风险了。
7.Immunity：新的抗体分析方法可加快合理的HIV疫苗开发
doi:10.1016/j.immuni.2018.07.009
在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员提出了一种更快的方法来分析实验性疫苗抵抗HIV和其他病原体的结果。他们的新方法让科学家们快速地评估对一种病原体或疫苗作出反应时个体产生的全部抗体谱，并确定这些抗体是否可能有效地抵抗这种病原体。相关研究结果于2018年8月7日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Electron-Microscopy-Based Epitope Mapping Defines Specificities of Polyclonal Antibodies Elicited during HIV-1 BG505 Envelope Trimer Immunization”。论文通信作者为斯克里普斯研究所的Lars Hangartner博士和Andrew Ward博士。
通过这项新研究，科学家们终于有了一种方法来几乎实时地绘制抗体进化图谱。这项新技术建立在斯克里普斯研究所领导的免疫学突破和一种称为电子显微镜的成像技术的基础上。利用这种成像技术可揭示出与靶病原体（如HIV）结合在一起的抗体的结构。
这些研究人员使用了在一项HIV疫苗试验的不同阶段收集的兔子血样样品。他们对这些样品进行了纯化，将纯化的分子进行降解，直到他们能够提取出抗体片段。他们随后将这些抗体片段与它们的靶标（即病毒蛋白）混合在一起，并在电子显微镜下对它们进行成像，从而揭示出免疫系统如何发起对病原体的攻击。
这种新方法基于一种称为负染色成像（negative stain imaging）的相对低技术含量的方法，这有助于这些研究人员发现有希望的抗体，或者更常见的是，发现不那么吸引人的抗体。
最后，这些研究人员能够快速地发现一种疫苗是否推动免疫系统沿着正确的道路行进。在一种疫苗不起作用的情形下，这种方法能够给人们提供有关如何改进这种疫苗的信息。
为了更仔细地观察这些抗体，Ward利用高科技的低温电子显微镜获得了这些抗体与它们的病毒靶标结合在一起时的高分辨率三维图片。这些详细的图片揭示出可能有助于科学家们改进未来的实验性HIV疫苗的更多细节。
8.Sci Adv：科学家成功鉴别出两个潜在的药物靶点 有望开发抵御HIV的新型疗法
doi:10.1126/sciadv.aat0843
近日，一项刊登在国际杂志Science Advances上的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学的研究人员通过研究鉴别出了两个HIV疗法的潜在新型药物靶点；文章中，研究人员进行了一项小规模的初步研究，他们对19名HIV和丙肝共感染患者进行研究发现，当1型干扰素存在时，名为CMPK2和BCLG这两个基因就会被选择性地激活，1型干扰素曾经是治疗丙肝的一线特殊药物。
研究人员利用HIV感染了实验室培养的人类细胞（并非这些参与者机体的细胞），他们希望后期能够深入研究这两个基因与干扰素之间的关联；首先研究者对人类免疫细胞进行工程化改造使其无法产生由CMPK2基因编码的蛋白质，随后他们加入了干扰素并且检测了细胞中HIV的水平，结果发现，CMPK2基因功能正常的对照细胞要比CMPK2功能丧失的细胞中HIV的水平低10倍。换句话说，正常情况下，BCLG基因的表达水平较低，而且其很难从人类细胞中被清除，因此研究人员就想通过向感染HIV的Hela细胞中加入更多的BCLG基因来增加其表达量。
随后研究者再次将干扰素加入到了细胞中，48小时后这些细胞就能够表达更多的BCLG，而且相比BCLG基因正常表达的细胞而言，这些细胞中HIV的水平减少了一半。这也就表明，CMPK2和BCLG基因在干扰素抑制HIV水平的过程中扮演着关键角色，因此研究人员有望利用这两个基因作为潜在靶点来开发治疗HIV感染的新型疗法。
9.Nat Microbiol：利用计算机模拟预测HIV在人群中的扩散
doi:10.1038/s41564-018-0204-9
在一项新的研究中，来自美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究人员证实计算机模拟能够准确地预测HIV在人群中的传播，这可能有助于预防这种病毒感染。这些模拟结果与从洛斯阿拉莫斯国家实验室开发和维持的一个全球公共HIV数据库中获得的实际DNA数据相一致。这个数据库含有84多万个已发布的用于科学研究的HIV序列。相关研究结果于2018年7月30日在线发表在Nature Microbiology期刊上，论文标题为“Phylogenetic patterns recover known HIV epidemiological relationships and reveal common transmission of multiple variants”。
论文第一作者、洛斯阿拉莫斯国家实验室计算生物学家Thomas Leitner说，“我们寻找了我们在这些模拟结果中观察到的特殊遗传模式，而且我们能够证实这些模式也适用于涵盖整个HIV流行病的真实数据。”
Leitner指出，以这种方式研究HIV是特别有意义的，这是因为这种病毒在每个受感染的人体内快速地且不断地发生变异。它的遗传密码中不断变化的“遗传特征（genetic signature）”为人们确定HIV感染的起源和时间框架提供了一条路径，而且如今经证实这种计算机模拟成功地追踪和预测这种病毒在人群中的迁移。
Leitner和论文共同作者、洛斯阿拉莫斯国家实验室理论生物学家Ethan Romero-Severson利用系统发育方法研究HIV遗传密码中的进化关系，以评估这种病毒的传播途径。他们发现某些系统发育“谱系树”模式与来自955对人的DNA数据存在关联，其中在这955对人中，这种病毒的传播者和受害者是已知的。
10.Medicine：年龄与种族会影响HIV检测效果
doi:10.1097/MD.0000000000011690
HIV的相关检查的阻力主要来源于人们缺乏相关知识，医疗条件受限以及羞于启齿等方面。然而，我们此前并不清楚年龄以及种族对HIV检测的影响。最近，来自加州河边分校的HIV研究者Brandon Brown发表在《Medicine》杂志上的文章提出了老年人以及西班牙裔群体进行HIV检测的重要性。
“医生们往往会认为老年人的性行为频率低，因此患HIV的风险也明显低于正常群体。然而，这种偏见是需要得到纠正的”。此外，作者还发现西班牙裔群体相比其它群体接受HIV检测的频率也明显焦虑。
“我们发现，羞耻心、教育程度、医疗咨询、风险预估以及花费等等，是导致人们是否接受HIV检测的重要影响因素”。
此外，他们还发现了一些现象，例如没有接受过检测的人们往往认为他们不存在风险；男性相比女性接受检测的比例更高；老年人自我认为的感染HIV风险低于年轻群体，等等。
11.PNAS：突破！科学家成功培育出能有效抵御HIV感染的转基因水稻！
doi:10.1073/pnas.1806022115
近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Unexpected synergistic HIV neutralization by a triple microbicide produced in rice endosperm”的研究报告中，来自西班牙、美国和英国的研究人员通过研究成功对一种水稻品种进行遗传性改造，使其能够产生中和HIV的特殊蛋白质，文章中，研究人员描述了如何对这种水稻进行修饰，以及如何利用这种改良版的水稻来预防HIV的感染。
研究人员表示，目前这种预防HIV的药物在第三世界的国家中并没有被普遍使用，为了帮助人们有效抵御或降低感染HIV的风险，研究人员就通过研究培育出了一种能够产生HIV中和蛋白的水稻，其与口服预防性药物的作用效果相同，一旦开始生长，这种遗传改良水稻就能产生大量种子，随后这种种子就会被加工制成含有中和HIV特殊蛋白的局部使用乳霜，人们就可以将乳霜抹在皮肤上让中和HIV的特殊蛋白质进入机体。
研究人员所培育的水稻能够产生一种抗体和两类蛋白质，其能直接与HIV病毒结合，抑制病毒感染人类机体的细胞，研究者指出，一旦这种改良水稻被种植，生活在HIV感染区域的人群就能够大量种植这样的水稻，通过摄入相应的水稻产品来获得抵御HIV感染的保护力。
（文章来源生物谷）
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